Uloga u dnevnoj drami
As the World Turns (od 1982. do 1984.) postala je njezino sljedeće zaposlenje. Slijedi pojavljivanje u hororu
Amityville 3-D (1983.), no uloga koja je mladu Meg lansirala među poznate bile je uloga žene letača Goosea u legendarnom akcijskom spektaklu
Top Gun. Iako sporedna,ta joj je uloga (zbog eksponiranosti filma) dala status raspuštene djevojke, prvenstveno zbog izjave
"take me to bed or lose me forever" (
Odvedi me u krevet, ili me zauvijek izgubi).
Počinje drugo doba njezine karijere, u kojem bilježi sve svoje značajnije uloge. Glumi u više filmova zajedno s Dennisom Quaidom (
Unutarnji svemir 1987.,
D.O.A. 1988.), a njihove veze na ekranu ubrzo postaju stvarnost. Tako se Meg Ryan i Dennis Quaid vjenčaju 1991. godine. 1987. nastupa i u filmu "Promised land", s Kieferom Shuterlandom. Promised land je drama koja kritizira američki način života, te je to njezina najkontraverznija uloga. Hit komedija
Kad je Harry sreo Sally (1989.) jedna je od njezinih najvećih i najpoznatijih uloga. Ljubavni jadi koje u filmu podnose ona i Billy Crystal, a na kraju se ipak zaljubljuju, postaju zaštitni znak sad već slavnije glumice i tema većine njezinih kasnijih uloga.
1990. s filmom
Joe protiv vulkana počinje ciklus suradnje s Tom Hanksom. To je najneuspješniji od ukupno triju filmova u kojima je glumila s Hanksom. Kako bi dokazala da može odraditi ozbiljnije likove u filmovima, 1991. je prihvatila ulogu ovisnice Pam, djevojke Jima Morrisona (kojeg glumi Val Kilmer) u glasovitom filmu
The Doors Olivera Stonea. Isplatilo se jer je dobila pohvalne kritike i prihvaćena je kao ozbiljna dramska glumica. Slijedi uloga u još jednoj drami,
Od krvi i mesa (1993.) opet s Dennisom Quaidom, te slavnim Jamesom Caanom. U filmu se pojavljuje i Gwyneth Paltrow. Iste godine snima drugi film s Tomom Hanksom, još jednu veliku romantičnu komediju,
Romansa u Seattleu. Za tu je ulogu nominirana za prestižnu filmsku nagradu Zlatni globus.