Da bi se napravila dugotrajna memorija potrebna su oštećenja na DNK

Paula

black cat
Moderator
Poruka
28.125
Making long-term memories requires DNA damage, researchers discover
by Albert Einstein College of Medicine


Making long-term memories requires nerve-cell damage
Fragments released from the nuclei of neurons undergoing DNA damage during learning: DNA (large white dot at center right), histones (purple), and transcription factors (red and green). Credit: the Radulovic lab

Just as you can't make an omelet without breaking eggs, scientists at Albert Einstein College of Medicine have found that you can't make long-term memories without DNA damage and brain inflammation. Their surprising findings were published in the journal Nature in a paper titled "Formation of memory assemblies through the DNA sensing TLR9 pathway."

"Inflammation of brain neurons is usually considered to be a bad thing, since it can lead to neurological problems such as Alzheimer's and Parkinson's disease," said study leader Jelena Radulovic, M.D., Ph.D., professor in the Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, professor of psychiatry and behavioral sciences, and the Sylvia and Robert S. Olnick Chair in Neuroscience at Einstein.
"But our findings suggest that inflammation in certain neurons in the brain's hippocampal region is essential for making long-lasting memories."
The hippocampus has long been known as the brain's memory center. Dr. Radulovic and her colleagues found that a stimulus sets off a cycle of DNA damage and repair within certain hippocampal neurons that leads to stable memory assemblies—clusters of brain cells that represent our past experiences. Elizabeth Wood, a Ph.D. student, and Ana Cicvaric, a postdoc in the Radulovic lab, were the study's first authors at Einstein.

From shocks to stable memories​

The researchers discovered this memory-forming mechanism by giving mice brief, mild shocks sufficient to form a memory of the shock event (episodic memory). They then analyzed neurons in the hippocampal region and found that genes participating in an important inflammatory signaling pathway had been activated.
"We observed strong activation of genes involved in the Toll-Like Receptor 9 (TLR9) pathway," said Dr. Radulovic, who is also director of the Psychiatry Research Institute at Montefiore Einstein (PRIME).
"This inflammatory pathway is best known for triggering immune responses by detecting small fragments of pathogen DNA. So at first we assumed the TLR9 pathway was activated because the mice had an infection. But looking more closely, we found, to our surprise, that TLR9 was activated only in clusters of hippocampal cells that showed DNA damage."
Brain activity routinely induces small breaks in DNA that are repaired within minutes. But in this population of hippocampal neurons, the DNA damage appeared to be more substantial and sustained.

Triggering inflammation to make memories​

Further analysis showed that DNA fragments, along with other molecules resulting from the DNA damage, were released from the nucleus, after which the neurons' TLR9 inflammatory pathway was activated; this pathway in turn stimulated DNA repair complexes to form at an unusual location: the centrosomes.
These organelles are present in the cytoplasm of most animal cells and are essential for coordinating cell division. But in neurons—which don't divide—the stimulated centrosomes participated in cycles of DNA repair that appeared to organize individual neurons into memory assemblies.
"Cell division and the immune response have been highly conserved in animal life over millions of years, enabling life to continue while providing protection from foreign pathogens," Dr. Radulovic said.
"It seems likely that over the course of evolution, hippocampal neurons have adopted this immune-based memory mechanism by combining the immune response's DNA-sensing TLR9 pathway with a DNA repair centrosome function to form memories without progressing to cell division."

Resisting inputs of extraneous information​

During the week required to complete the inflammatory process, the mouse memory-encoding neurons were found to have changed in various ways, including becoming more resistant to new or similar environmental stimuli.

"This is noteworthy," said Dr. Radulovic, "because we're constantly flooded by information, and the neurons that encode memories need to preserve the information they've already acquired and not be 'distracted' by new inputs."
Importantly, the researchers found that blocking the TLR9 inflammatory pathway in hippocampal neurons not only prevented mice from forming long-term memories but also caused profound genomic instability, i.e., a high frequency of DNA damage in these neurons.
"Genomic instability is considered a hallmark of accelerated aging as well as cancer and psychiatric and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's," Dr. Radulovic said.
"Drugs that inhibit the TLR9 pathway have been proposed for relieving the symptoms of long COVID. But caution needs to be shown because fully inhibiting the TLR9 pathway may pose significant health risks."

More information: Jelena Radulovic, Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07220-7. www.nature.com/articles/s41586-024-07220-7
Journal information: Nature

 
Kao što ne možete napraviti omlet bez razbijanja jaja, naučnici sa Medicinskog fakulteta Albert Ajnštajn su otkrili da ne možete napraviti dugoročna sećanja bez oštećenja DNK i upale mozga. Njihovi iznenađujući nalazi objavljeni su u časopisu Nature u radu pod naslovom „Formiranje memorijskih sklopova kroz DNK sensing TLR9 puta“.

„Upala moždanih neurona se obično smatra lošom stvari, jer može dovesti do neuroloških problema kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest“, rekla je voditeljka studije dr Jelena Radulović, profesorka na Odeljenju Dominick P. Purpura. neuronauke, profesor psihijatrije i bihejvioralnih nauka, i katedra za neuronauke Silvia i Robert S. Olnick na Ajnštajnu.
"Ali naši nalazi sugerišu da je zapaljenje u određenim neuronima u hipokampalnoj regiji mozga od suštinskog značaja za stvaranje dugotrajnih sećanja."
Hipokampus je dugo bio poznat kao centar za pamćenje mozga. dr. Radulović i njene kolege otkrile su da stimulus pokreće ciklus oštećenja i popravke DNK unutar određenih hipokampalnih neurona što dovodi do stabilnih memorijskih sklopova – klastera moždanih ćelija koje predstavljaju naša prošla iskustva. Elizabet Vud i dr. student i Ana Cicvarić, postdoktor u laboratoriji Radulović, bili su prvi autori studije.
 
Od šokova do stabilnih sećanja

Istraživači su otkrili ovaj mehanizam za formiranje pamćenja tako što su miševima davali kratke, blage udare dovoljne da formiraju sećanje na događaj šoka (epizodično pamćenje). Zatim su analizirali neurone u regionu hipokampusa i otkrili da su aktivirani geni koji učestvuju u važnom signalnom putu zapaljenja.
„Uočili smo snažnu aktivaciju gena uključenih u put receptora 9 (TLR9) sličnih naplati“, rekao je dr. Radulović, koji je i direktor Psihijatrijskog istraživačkog instituta u Montefiore Ajnštajnu (PRIME).
"Ovaj inflamatorni put je najpoznatiji po pokretanju imunoloških odgovora otkrivanjem malih fragmenata DNK patogena. Tako da smo u početku pretpostavili da je TLR9 put aktiviran jer su miševi imali infekciju. Ali gledajući bliže, otkrili smo, na naše iznenađenje, da je TLR9 aktivirao se samo u klasterima hipokampalnih ćelija koje su pokazale oštećenje DNK."
Aktivnost mozga rutinski izaziva male prekide u DNK koji se popravljaju za nekoliko minuta. Ali u ovoj populaciji hipokampalnih neurona, oštećenje DNK izgledalo je značajnije i trajnije.



Pokretanje upale za stvaranje uspomena

Dalja analiza je pokazala da su fragmenti DNK, zajedno sa drugim molekulima koji su rezultat oštećenja DNK, oslobođeni iz jezgra, nakon čega je aktiviran inflamatorni put neurona TLR9; ovaj put je zauzvrat stimulisao komplekse za popravku DNK da se formiraju na neobičnoj lokaciji: centrozomi.
Ove organele su prisutne u citoplazmi većine životinjskih ćelija i neophodne su za koordinaciju ćelijske deobe. Ali u neuronima — koji se ne dele — stimulisani centrozomi su učestvovali u ciklusima popravke DNK za koje se činilo da organizuju pojedinačne neurone u memorijske sklopove.
"Podela ćelija i imuni odgovor bili su visoko očuvani u životu životinja tokom miliona godina, omogućavajući nastavak života uz obezbeđivanje zaštite od stranih patogena", rekao je dr. rekao je Radulović.
„Čini se verovatnim da su tokom evolucije, hipokampalni neuroni usvojili ovaj mehanizam pamćenja zasnovan na imunološkom sistemu kombinovanjem TLR9 puta imunološkog odgovora koji detektuje DNK sa funkcijom centrosoma za popravku DNK da bi formirali sećanja bez napredovanja u ćelijsku deobu.
 
Odupiranje unosu stranih informacija

Tokom nedelje koja je potrebna da se završi inflamatorni proces, otkriveno je da su se neuroni koji kodiraju memoriju miša promenili na različite načine, uključujući i da su postali otporniji na nove ili slične stimulanse iz okoline.

"Ovo je vredno pažnje", rekao je dr. Radulović, „zato što smo stalno preplavljeni informacijama,d a neuroni koji kodiraju sećanja moraju da sačuvaju informacije koje su već stekli i da ne budu ’ometani‘ novim unosima“.
Važno je da su istraživači otkrili da blokiranje TLR9 inflamatornog puta u neuronima hipokampusa ne samo da sprečava miševe da formiraju dugoročna sećanja, već i izaziva duboku genomsku nestabilnost, odnosno visoku učestalost oštećenja DNK u ovim neuronima.
„Genomska nestabilnost se smatra obeležjem ubrzanog starenja, kao i raka i psihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alchajmerova bolest“, kaže dr. rekao je Radulović.
"Lekovi koji inhibiraju TLR9 put su predloženi za ublažavanje simptoma hroničnog COVID-a. Ali treba biti oprezan jer potpuno inhibiranje puta TLR9 može predstavljati značajne zdravstvene rizike."

Community Verified icon
 
u DNK je zapisano sve...ili nije ?

pa kao jeste, ali sam skoro pričala sa jednim mikrobiologom i šta mi sve napriča o junk DNA.. bukvalno svaka infekcija koju smo imali je nadodala nešto na DNK, a ko zna šrta sve ne. Postoji onda to nešto što su ljudi nazvali džank deo DNK, kao djubre, ali to je sve pitanje. Izgleda da se svašta ubacuje, a moguće i menja.
 

Back
Top