endonuclease
Ističe se
- Poruka
- 2.010
Posto smo ovde mnogo vremena proveli pricajuci zasto su izmisljene terapije protiv raka...pa, izmisljene - mozda je vreme da pomenemo neka stvarna nova otkrica. Uz to, prica ukljucuje evoluciju, za duple poene. 
Pre par godina, Karlo Mejli i kolege (iz grupe pod vodjstvom Brajana Rida) su objavili fantasticnu studiju varijacije u populaciji celija raka. O cemu se ovde radi?
Najcesci uzrok nastanka raka je ostecenje u celijskim sistemima za kontrolu genetskih ostecenja. Normalne celije poseduju sisteme koji u slucaju da celija izgubi kontrolu nad svojom deobom ili svojim mestom u tkivu, nateraju celiju da izvrsi samoubistvo (takozvanu "apoptozu"). U celijama raka, niz mutacija mora prvo da onesposobi ove sisteme, pre nego sto dalji niz mutacija onesposobi sisteme za kontrolu deobe i sirenja.
Sad, normalne celije imaju relativno nizak nivo mutacija - osim ako je covek izlozen nekim kancerogenima - zahvaljujuci celijskim sistemima za pronalazenje i popravku genetskih ostecenja. Ovaj nizak nivo mutacija bi doveo do prilicno retke pojave raka. Ali sta ako se desi mutacija koja osteti ove sisteme: drugim recima, mutacija koja cini da se u buducnosti lakse desavaju i teze popravljaju dalje mutacije?
Ovo je sistem kojim nastaje vecina rakova: pre ili kasnije u nizu mutacija koje dovedu do kancerozne celije, desi se jedna (ili vise) koji povecaju "mutabilnost" celije, ubrzavajuci dalja ostecenja i ubrzavajuci proces koji vodi do nekontrolisanog rasta ovako izmenjenog tkiva.
Ovaj proces, na zalost, ne prestaje nakon sto se rak formira. Svaka celija raka mutira i dalje, nezavisno od svojih sestara, veoma velikom brzinom. Jedan od nuzefekata je evolucija otpornosti prema hemoterapiji: hemoterapija, u stvari, cesto veoma efikasno unisti najveci deo celija raka, ali par celija koje su kroz slucajne mutacije evoluirale otpornost prema datom leku opstanu i postanu izvor novih tumora i metastaza.
Mejli i kolege su prisli ovom problemu sa evolucionog stanovista: sta ako pokusamo da rak tretiramo kao populaciju "zivotinja" koje zive unutar ljudskog tela? Da li nam to moze pruziti neke ideje kako da pristupimo lecenju raka?
Da bi odgovorili na ovo pitanje, analizirali su razlicite slucajeve raka poznatog kao Baretov ezofagus, sto je cesta i smrtonosna vrsta raka jednjaka. Uzeli su razlicite rakove iz razlicitih ljudi, i izmerili genetsku raznovrsnost celija.
Za razumevanje ovoga, potrebno je razumeti ideju indeksa raznovrsnosti. Naime, zamislite da zelimo da izmerimo kolika je raznvrsnost zivota u nekom ekosistemu (recimo, u nekoj sumi). Kako da to uradimo? Postoji vise nacina, ali najcesce se koristi Senonov indeks (Shannon index).
Kako se ovaj indeks racuna?
Prvo uzmemo i izbrojimo koliko razlicitih vrsta zivi u sumi, i kazemo "ima S vrsta ukupno". Onda izbrojimo sve zivotinje svih vrsta, i kazemo "ima ukupno N zivotinja u sumi". Onda izbrojimo posebno broj zivotinja svake pojedinacne vrste, i kazemo "u sumi zivi n pripadnika i-te vrste" (zovemo ovaj broj ni).
Za svaku vrstu posebno, izracunamo "relativnu zastupljenost", tako sto podelimo broj pripadnika vrste sa brojem zivotinja svih vrsta ukupno. Kazemo "pi = ni podeljeno sa N". I sad mozemo da izracunamo Senonov indeks:
Sto vise razlicitih vrsta ima u sumi, i sto je veca jednakost njihove zastupljenosti, to je indeks veci.
Ono sto su Mejli i kolege pronasli je da prognoza duzine zivota pacijenta sa rakom zavisi od raznovrsnosti celija njegovog raka. Sto veci Senonov indeks, utoliko je rak agresivniji, otporniji na hemoterapiju, i manja je sansa izlecenja.
Ok, sta nam to sada govori o mogucim terapijama?
Pre par nedelja, druga grupa na celu sa Robertom Gejtenbijem je razvila iz ovog principa probnu terapiju za neoperabilne i neizlecive tumore. Pristup, zasnovan na prethodnoj studiji, je sledeci: ako imamo rak koga ne mozemo izleciti, da li ga mozemo bar kontrolisati kroz terapiju koja koristi evolucione principe?
Ideja se zasniva na kontroli evolucije kakva se koristi u poljoprivredi. Naime, ako prskamo sva polja pesticidima, time ubijamo sve insekte-stetocine koje dohvatimo, i jedini koji prezive su oni koji nose mutacije koje im daju otpornost na pesticid. Nosioci tih mutacija onda imaju ogromnu prednost, i njihovi potomci preuzimaju vecinu populacije. U roku od samo nekoliko generacija, tako proizvodimo novu populaciju insekata kojima nas pesticid vise nimalo ne skodi.
Umesto toga, mnogi poljoprivredni sistemi danas koriste sisteme za kontrolu evolucionog pritiska: sade mala polja zitarica koja nisu prskana izmesana sa velikim poljama prskanog zita. Rezultat? U malim neprskanim poljima uspesno prezivljavaju populacije koje nemaju nikakvu otpornost na pesticid. U velikim poljima povremeno nastaju jedinke sa mutacijama koje daju otpornost - ali ove jedinke se onda pare sa jedinkama iz malih polja (kojih ima mnogo vise), i mutacije time budu "razvodnjene" u populaciji.
Smanjenjem intenziteta selekcije, evolucija otpornosti biva usporena za par redova velicine. Gejtenbi i kolege su pokusali da ovaj pristup primene na rak: menjajuci intenzitet selektivnog pritiska kroz varijacije u niskom nivou hemoterapeutskih lekova koje daju pacijentu, u skladu sa merenjima velicine tumora.
Rezultat?
Crna linija pokazuje kako rak raste bez ikakve terapije - kao sto mozete da vidite, tumor raste u velicini konstantno, dok nakon oko sto dana ne dodje do smrti.
Roze linija pokazuje kako rak raste sa standardnom terapijom. Na pocetku, roze linija se praktivno poklapa sa crnom - raste istom brzinom. Onda lek pobije gomilu celija raka, i odjednom imate pad u velicini: roze linija ide nadole, prakticno do istog nivoa na kome je bila na samom pocetku. Ali onda pricu preuzmu celije koje su evoluirale otpornost prema hemoterapiji, i pocnu ponovo da rastu, mada znatno sporije. Nakon 180 dana (sto je kraj studije) jedinka je jos uvek ziva, ali jedva, a tumor je znatno izrastao.
Plavo-zelena linija pokazuje kako rak raste sa adaptivnom terapijom - skoro uopste da nema rasta! Kako se terapija menja, tako razlicite populacije celija preuzimaju vecinu i pocinju da rastu...ali onda se desi sledeca promena i pobije njih, a neka druga mala grupica onda pocne da raste...do sledece promene. Nakon 180 dana, jedinka je ziva, a tumor je prilicno mali. Nije izlecena - ali rak je od smrtonosne pretvoren u hronicnu bolest koja se da kontrolisati. Bar na neko vreme.
Naravno, ima komplikacija. Ova studija je takozvani "proof of principle" - dokaz da ideja uopste ima smisla za dalja istrazivanja. U praksi, ovakva kontrola velicine tumora i pazljiva adaptacija terapije bi bile neizvodljive kod ljudi; zahtevale bi svakodnevne posete lekaru i skenove svaki drugi ili treci dan. Ali ovo je samo pocetak, i videcemo sta ce sve izaci iz ove linije istrazivanja.
Ako nista drugo, ovo je prvi praktican dokaz da se rak moze tretirati kao populacija slicnih, ali ne identicnih, parazitskih organizama. Sada treba sesti i razmisliti kojim strategijama mozda mozemo da pristupimo unistenju takvog ekosistema; mozda mozemo da smislimo terapiju kojom bi smo istrebili sve te razne "vrste"?
Veoma fina studija, i jako lep primer upotrebe evolucionih principa u medicini.
***
Reference:
Maley et al. "Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocarcinoma" Nature Genetics 38, 468 - 473 (2006)
Gatenby et al. "Adaptive Therapy" Cancer Research 69, 4894-4903 (2009)
Pre par godina, Karlo Mejli i kolege (iz grupe pod vodjstvom Brajana Rida) su objavili fantasticnu studiju varijacije u populaciji celija raka. O cemu se ovde radi?
Najcesci uzrok nastanka raka je ostecenje u celijskim sistemima za kontrolu genetskih ostecenja. Normalne celije poseduju sisteme koji u slucaju da celija izgubi kontrolu nad svojom deobom ili svojim mestom u tkivu, nateraju celiju da izvrsi samoubistvo (takozvanu "apoptozu"). U celijama raka, niz mutacija mora prvo da onesposobi ove sisteme, pre nego sto dalji niz mutacija onesposobi sisteme za kontrolu deobe i sirenja.
Sad, normalne celije imaju relativno nizak nivo mutacija - osim ako je covek izlozen nekim kancerogenima - zahvaljujuci celijskim sistemima za pronalazenje i popravku genetskih ostecenja. Ovaj nizak nivo mutacija bi doveo do prilicno retke pojave raka. Ali sta ako se desi mutacija koja osteti ove sisteme: drugim recima, mutacija koja cini da se u buducnosti lakse desavaju i teze popravljaju dalje mutacije?
Ovo je sistem kojim nastaje vecina rakova: pre ili kasnije u nizu mutacija koje dovedu do kancerozne celije, desi se jedna (ili vise) koji povecaju "mutabilnost" celije, ubrzavajuci dalja ostecenja i ubrzavajuci proces koji vodi do nekontrolisanog rasta ovako izmenjenog tkiva.
Ovaj proces, na zalost, ne prestaje nakon sto se rak formira. Svaka celija raka mutira i dalje, nezavisno od svojih sestara, veoma velikom brzinom. Jedan od nuzefekata je evolucija otpornosti prema hemoterapiji: hemoterapija, u stvari, cesto veoma efikasno unisti najveci deo celija raka, ali par celija koje su kroz slucajne mutacije evoluirale otpornost prema datom leku opstanu i postanu izvor novih tumora i metastaza.
Mejli i kolege su prisli ovom problemu sa evolucionog stanovista: sta ako pokusamo da rak tretiramo kao populaciju "zivotinja" koje zive unutar ljudskog tela? Da li nam to moze pruziti neke ideje kako da pristupimo lecenju raka?
Da bi odgovorili na ovo pitanje, analizirali su razlicite slucajeve raka poznatog kao Baretov ezofagus, sto je cesta i smrtonosna vrsta raka jednjaka. Uzeli su razlicite rakove iz razlicitih ljudi, i izmerili genetsku raznovrsnost celija.
Za razumevanje ovoga, potrebno je razumeti ideju indeksa raznovrsnosti. Naime, zamislite da zelimo da izmerimo kolika je raznvrsnost zivota u nekom ekosistemu (recimo, u nekoj sumi). Kako da to uradimo? Postoji vise nacina, ali najcesce se koristi Senonov indeks (Shannon index).
Kako se ovaj indeks racuna?
Prvo uzmemo i izbrojimo koliko razlicitih vrsta zivi u sumi, i kazemo "ima S vrsta ukupno". Onda izbrojimo sve zivotinje svih vrsta, i kazemo "ima ukupno N zivotinja u sumi". Onda izbrojimo posebno broj zivotinja svake pojedinacne vrste, i kazemo "u sumi zivi n pripadnika i-te vrste" (zovemo ovaj broj ni).
Za svaku vrstu posebno, izracunamo "relativnu zastupljenost", tako sto podelimo broj pripadnika vrste sa brojem zivotinja svih vrsta ukupno. Kazemo "pi = ni podeljeno sa N". I sad mozemo da izracunamo Senonov indeks:
Sto vise razlicitih vrsta ima u sumi, i sto je veca jednakost njihove zastupljenosti, to je indeks veci.
Ono sto su Mejli i kolege pronasli je da prognoza duzine zivota pacijenta sa rakom zavisi od raznovrsnosti celija njegovog raka. Sto veci Senonov indeks, utoliko je rak agresivniji, otporniji na hemoterapiju, i manja je sansa izlecenja.
Ok, sta nam to sada govori o mogucim terapijama?
Pre par nedelja, druga grupa na celu sa Robertom Gejtenbijem je razvila iz ovog principa probnu terapiju za neoperabilne i neizlecive tumore. Pristup, zasnovan na prethodnoj studiji, je sledeci: ako imamo rak koga ne mozemo izleciti, da li ga mozemo bar kontrolisati kroz terapiju koja koristi evolucione principe?
Ideja se zasniva na kontroli evolucije kakva se koristi u poljoprivredi. Naime, ako prskamo sva polja pesticidima, time ubijamo sve insekte-stetocine koje dohvatimo, i jedini koji prezive su oni koji nose mutacije koje im daju otpornost na pesticid. Nosioci tih mutacija onda imaju ogromnu prednost, i njihovi potomci preuzimaju vecinu populacije. U roku od samo nekoliko generacija, tako proizvodimo novu populaciju insekata kojima nas pesticid vise nimalo ne skodi.
Umesto toga, mnogi poljoprivredni sistemi danas koriste sisteme za kontrolu evolucionog pritiska: sade mala polja zitarica koja nisu prskana izmesana sa velikim poljama prskanog zita. Rezultat? U malim neprskanim poljima uspesno prezivljavaju populacije koje nemaju nikakvu otpornost na pesticid. U velikim poljima povremeno nastaju jedinke sa mutacijama koje daju otpornost - ali ove jedinke se onda pare sa jedinkama iz malih polja (kojih ima mnogo vise), i mutacije time budu "razvodnjene" u populaciji.
Smanjenjem intenziteta selekcije, evolucija otpornosti biva usporena za par redova velicine. Gejtenbi i kolege su pokusali da ovaj pristup primene na rak: menjajuci intenzitet selektivnog pritiska kroz varijacije u niskom nivou hemoterapeutskih lekova koje daju pacijentu, u skladu sa merenjima velicine tumora.
Rezultat?
Crna linija pokazuje kako rak raste bez ikakve terapije - kao sto mozete da vidite, tumor raste u velicini konstantno, dok nakon oko sto dana ne dodje do smrti.
Roze linija pokazuje kako rak raste sa standardnom terapijom. Na pocetku, roze linija se praktivno poklapa sa crnom - raste istom brzinom. Onda lek pobije gomilu celija raka, i odjednom imate pad u velicini: roze linija ide nadole, prakticno do istog nivoa na kome je bila na samom pocetku. Ali onda pricu preuzmu celije koje su evoluirale otpornost prema hemoterapiji, i pocnu ponovo da rastu, mada znatno sporije. Nakon 180 dana (sto je kraj studije) jedinka je jos uvek ziva, ali jedva, a tumor je znatno izrastao.
Plavo-zelena linija pokazuje kako rak raste sa adaptivnom terapijom - skoro uopste da nema rasta! Kako se terapija menja, tako razlicite populacije celija preuzimaju vecinu i pocinju da rastu...ali onda se desi sledeca promena i pobije njih, a neka druga mala grupica onda pocne da raste...do sledece promene. Nakon 180 dana, jedinka je ziva, a tumor je prilicno mali. Nije izlecena - ali rak je od smrtonosne pretvoren u hronicnu bolest koja se da kontrolisati. Bar na neko vreme.
Naravno, ima komplikacija. Ova studija je takozvani "proof of principle" - dokaz da ideja uopste ima smisla za dalja istrazivanja. U praksi, ovakva kontrola velicine tumora i pazljiva adaptacija terapije bi bile neizvodljive kod ljudi; zahtevale bi svakodnevne posete lekaru i skenove svaki drugi ili treci dan. Ali ovo je samo pocetak, i videcemo sta ce sve izaci iz ove linije istrazivanja.
Ako nista drugo, ovo je prvi praktican dokaz da se rak moze tretirati kao populacija slicnih, ali ne identicnih, parazitskih organizama. Sada treba sesti i razmisliti kojim strategijama mozda mozemo da pristupimo unistenju takvog ekosistema; mozda mozemo da smislimo terapiju kojom bi smo istrebili sve te razne "vrste"?
Veoma fina studija, i jako lep primer upotrebe evolucionih principa u medicini.
***
Reference:
Maley et al. "Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocarcinoma" Nature Genetics 38, 468 - 473 (2006)
Gatenby et al. "Adaptive Therapy" Cancer Research 69, 4894-4903 (2009)
